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干货分享|眼科药物研究的实验动物选择


“小眼睛,大世界”,眼是人类感官中最重要的器官,是采集信息的最重要的窗口。眼睛虽小,细分的疾病却很多,有些眼科疾病可能会造成失明。我国是眼科疾病的高发区,常见眼疾包括屈光不正(如近视、远视、老花眼及散光)、结膜炎、干眼症、白内障、睑缘炎、视网膜疾病、斜视、弱视、青光眼及葡萄膜炎等。其中,白内障是致盲的首要病因,在60岁以上的人群中发病率高达80%~90%;非致盲类疾病中屈光不正正逐渐成为社会日益关注的焦点问题,20岁以下人群近视率接近70%,且还在进一步增加。随着国民健康意识的提升,除了“看得见”,“看的清、看的舒服”已成为刚需,越来越多的新创企业和生物公司也加入到了眼科药的研发行列,眼科药物开发正面临前所未有的机遇。但是,眼是一个十分复杂的器官,有着特殊的生理结构和屏障系统,外源药物很难进入眼内靶组织发挥药效,这给眼科药物开发带来了挑战。

1    眼的结构

眼由眼球壁和内容物构成。眼球壁由三层组织构成,外层为纤维膜(包括眼前部透明的角膜、后部白色的巩膜及中间起连接作用的角膜缘),中层为葡萄膜(由虹膜、睫状体和脉络膜组成),内层为视网膜。眼内容物包括房水、晶状体和玻璃体,与角膜了一起构成眼的屈光系统。其中晶状体是眼内重要的透明实体组织,它位于虹膜后、玻璃体前,被晶状体悬韧带固定于睫状体之前。晶状体之前的眼结构称为眼前段,约占眼球的1/3,由角膜、结膜、虹膜、睫状体、晶状体和房水组成;晶状体之后的眼结构为眼后段,约占眼的2/3,由巩膜、脉络膜、视网膜及充满玻璃体液的玻璃体组成。

图1 眼的解剖结构(来源:百度图片)

眼还具有特殊的屏障系统,可选择性的控制内、外源性物质的通透性,具有维持眼内环境平衡的作用。眼屏障系统分为静态屏障和动态屏障。静态屏障包括:角膜屏障、血-房水屏障(BAB)、血-视网膜屏障(BRB),一般将BAB和BRB统称为血-眼屏障。动态屏障包括结膜和脉络膜的血液/淋巴液循环,泪液、房水的引流和周转等,这是局部外用药物眼内生物利用度低的重要原因之一。此外,眼组织毛细血管内皮细胞表达的外排转运体,如P-糖蛋白、多耐药蛋白、乳腺癌耐药蛋白等,对药物吸收也是一种重要屏障。

2    试验动物选择

新药开发过程中一般都要开展人体药代动力学研究,但对于眼科药物,连续从人体眼组织采集样品进行生物分析,既不符合伦理也不可行,常采用动物眼组织分布研究来外推或替代人眼药代动力学研究。兔、猴和人具有相似的眼解剖结构,是眼药代动力学研究最常采用的动物。由于兔易获得、成本低,小分子药物常采用兔开展药代动力学研究;大分子药物受免疫原性及严重炎症反应影响,常采用猴开展药代动力学研究。

由于动物和人存在种属差异,任何动物模型都不可能完全模拟药物在人体内的作用,建议采用多种模型组合验证药物的疗效。眼部用药药效学试验关键是选择合适的动物模型和药效学指标,证明药物在靶组织中达到有效的治疗浓度。动物模型应关注与人体的相关性和局限性,包括:(1)动物眼部解剖和生理结构与人的相似性和差异性;(2)与人疾病的病理生理学的相似性和差异性,包括发病机制、疾病进程和临床表现等方面;(3)药物与人和动物靶点结合和占位的差异;(4)药物在动物和人体药代动力学方面的差异,如蛋白结合率、黑色素结合率差异等。选择的药效学指标应能够较好的测定及预测药物的疗效,尽量涵盖一些临床试验不能监测的指标,如病理学指标等。

表1 眼科给药选择实验动物的优缺点比较

来源:孙云霞, 李和平, 廖琴. 眼部给药的非临床安全性评价实践与挑战[J]. 中南药学, 2018, 16(10):6.

3    IPHASE产品

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